
微乳头状癌(MPC)是一种以存在微小乳头状结构为组织病理学特征的肿瘤。目前关于MPC体细胞突变的文献数据十分有限。本研究回顾性分析159例经二代测序(NGS)检测DNA突变的腺癌结肠切除术病例,其中10例病例的MPC成分占比超过5%。采用卡方检验分析MPC组与非MPC组的组织病理学特征及体细胞突变情况,并探究所有病例中基因突变与临床病理参数的相关性。
癌组织中存在MPC成分与更高的组织学分级(MPC组:6例,60%;非MPC组:22例,14.8%)、更晚期的病理T分期(MPC组pT4期:5例,50%;非MPC组pT4期:46例,34.6%)和N分期(MPC组pN2b期:5例,50%;非MPC组pN2b期:26例,19.5%)相关,同时伴肿瘤沉积(MPC组:7例,87.5%;非MPC组:44例,46.8%)、脉管侵犯(MPC组:8例,80%;非MPC组:83例,55.7%)、神经周围侵犯(MPC组:7例,70%;非MPC组:42例,28.2%)的发生率更高。MPC组与非MPC组在组织学分级(p=0.002)和神经周围侵犯(p=0.01)方面存在显著差异。TP53、KRAS、PIK3CA基因为两组中突变频率最高的基因(MPC组TP53:6例,100%;非MPC组TP53:72例,64.9%——MPC组KRAS:4例,40%;非MPC组KRAS:66例,44.3%——MPC组PIK3CA:2例,20%;非MPC组PIK3CA:32例,21.5%)。两组间的体细胞突变无统计学差异(TP53:p=0.177、KRAS:p=1.000、PIK3CA:p=1.000、BRCA2:p=0.181、ERBB2:p=0.327、BRAF:p=1.000、MAP2K1:p=0.062)。TP53突变组与野生型组在肿瘤沉积(p=0.033)和神经周围侵犯(p=0.046)方面存在显著差异。KRAS野生型病例的男性占比(69例,77.5%)显著高于突变型病例(38例,54.3%)(p=0.002)。PIK3CA突变组与野生型组在平均年龄、T分期、N分期方面均存在显著差异(p值分别为0.01、0.033、0.019)。
展开剩余92%本研究发现,MPC具有更晚期的临床分期,且伴多项与不良预后相关的组织学特征,包括晚期T/N分期、更高的组织学分级,以及肿瘤沉积、脉管侵犯和神经周围侵犯的存在。
研究背景
微乳头状癌(MPC)具有高转移潜能,在乳腺、结肠、膀胱、肺、卵巢、胆囊、胃等多个器官中均有发现。1980年,Fisher等人首次报道了乳腺MPC,该肿瘤此前被认为是乳头状癌的一种形态学亚型。研究发现,MPC病变区域的细胞黏附性丧失,周围存在腔隙,呈“脱落样”表现。1993年,Siriaunkgul和Tavassoli首次提出MPC这一术语,2005年有学者报道了结直肠区域的MPC,该肿瘤属于少见类型,占结直肠癌(CRC)的5%~20%。
组织学上,MPC的特征为黏附性肿瘤细胞簇被类似淋巴管的透亮腔隙包绕,这些细胞簇外围是小圆形或卵圆形的纤维胶原间质,该间质无内皮细胞,漂浮于腔隙中。这种结构的形成与肿瘤周围组织收缩、肿瘤细胞由内向外的生长模式相关。MPC呈顶端朝外的结构,肿瘤病灶外侧可见顶端膜分布,且具有特征性的免疫组化染色模式:细胞簇外表面的MUC-1、EMA、绒毛蛋白染色阳性,侧面呈E-钙黏蛋白、p-120杯状染色模式,β-连环蛋白呈核/胞质染色阳性,这些免疫组化(IHC)标志物可为MPC的诊断提供依据。
根据世界卫生组织(WHO)的分类标准,结直肠MPC的诊断要求癌组织中微乳头状成分占比至少达5%,纯MPC病例极为罕见。已知MPC的极性反转是其恶性临床行为和不良预后的重要原因,MPC的基底面可向腔隙中分泌金属蛋白酶,进而促进肿瘤的间质侵犯和脉管侵犯。临床研究表明,微乳头状组织学类型与肿瘤的侵袭性生物学行为相关,且伴更高的淋巴结转移和脉管侵犯风险,因此对MPC的识别具有重要临床意义。Cerb-B2作为一种预后和预测标志物,已在乳腺癌和胃食管腺癌中开展相关研究,目前其在CRC中的价值日益受到重视。抗HER2治疗目前仅获美国FDA批准用于乳腺癌和胃食管腺癌,而2021版NCCN结肠癌指南建议,对转移性结肠癌病例进行HER2检测。
尽管MPC的组织学特征已明确,但其独特形态和侵袭性病程的发生机制尚未完全阐明,目前认为与细胞极性、细胞骨架、上皮-间质转化相关的蛋白可能参与其发生发展。现有文献中,关于微乳头状形态的研究多聚焦于极化、迁移及细胞骨架蛋白相关基因,而针对体细胞突变的研究较少。为进一步探究这一具有侵袭性的CRC亚型,本研究结合临床病理、IHC及分子检测数据展开分析,并报告研究结果。本研究将具有MPC特征性组织病理表现、呈极性反转的小圆形恶性细胞簇并伴腔隙结构的病例归为MPC组(图1a-b),与既往研究一致,纳入的MPC病例其微乳头状成分占比均至少为5%;未表现出MPC特征的肿瘤为常规腺癌,归为非MPC组。
图1
研究结果
临床病理特征:
本研究共检测出10例(6.3%)MPC病例,149例(93.7%)为无乳头状特征的非MPC病例。临床病理及免疫组化检测结果见表1。MPC组与非MPC组在患者年龄、性别及肿瘤部位方面均无显著差异(p值分别为0.127、0.32、0.258)。研究发现,MPC病例的组织学分级更高(MPC组:6例,60%;非MPC组:22例,14.8%),病理T分期(MPC组pT4期:5例,50%;非MPC组pT4期:46例,34.6%)和N分期(MPC组pN2b期:5例,50%;非MPC组pN2b期:26例,19.5%)更晚。肿瘤沉积(MPC组:7例,87.5%;非MPC组:44例,46.8%)、脉管侵犯(MPC组:8例,80%;非MPC组:83例,55.7%)、神经周围侵犯(MPC组:7例,70%;非MPC组:42例,28.2%)在MPC病例中更为常见。在上述临床病理参数中,MPC组与非MPC组的神经周围侵犯及组织学分级存在显著差异(p值分别为0.002、0.010)(表1)。
表1
MPC组和非MPC组的结直肠癌病例均以男性多见(MPC组:8/10,80%;非MPC组:99/149,66.4%,p=0.32)。MPC组患者平均年龄为66.8岁,非MPC组为61.4岁,两组间无显著差异(p=0.127)。肿瘤最常见的发病部位为乙状结肠和直肠(82/138,63.5%)。MPC病例的高发部位为直肠(4/9,44.4%),其次为升结肠(2/9,22.2%);非MPC病例的高发部位为乙状结肠(47/129,36.4%),其次为直肠(30/129,23.2%),两组间无显著差异(p=0.248)。
60%的MPC病例为高组织学分级(6/10),而绝大多数非MPC病例为低组织学分级(127/149,85.2%),该差异具有统计学意义(p=0.002)。MPC组和非MPC组的病理T分期均以T3期最为常见(分别为5例,50%和83例,62.4%),次常见分期均为T4期(MPC组:5例,50%;非MPC组:46例,34.6%)。所有MPC病例均未出现T1或T2期,两组间的T分期分布无统计学差异(p=0.523)。
9例MPC病例(90%)和83例非MPC病例(66.2%)存在淋巴结转移。在合并淋巴结转移的MPC病例中,N分期以N2b期为主(MPC组:5/10,50%;非MPC组:26/133,19.5%),两组间无显著差异(p=0.192)。MPC病例的肿瘤沉积检出率同样高于非MPC病例(MPC组:7/8,87.5%;非MPC组:44/94,46.8%);脉管侵犯和神经周围侵犯在MPC病例中的检出率也显著更高(脉管侵犯:8/10,80% vs 83/149,55.7%;神经周围侵犯:7/10,70% vs 42/149,28.2%)。其中,肿瘤沉积(p=0.06)和脉管侵犯(p=0.191)的检出率在两组间无显著差异,而神经周围侵犯的检出率在两组间存在显著差异(p=0.01)。
7例MPC病例均发生远处转移(7/7),非MPC病例的远处转移发生率为100/108。本研究纳入的病例多为转移性肿瘤,且均对这些患者开展了NGS检测。7例MPC转移病例中,最常见的转移器官为肝脏(4例),其次为腹膜(3例);非MPC转移病例的常见转移器官同样为肝脏(60例)和腹膜(31例)。
免疫组化检测:
两组病例的Cerb-B2表达评分均以0分和1分为主(MPC组:Cerb-B2 0分6/9,66.7%;Cerb-B2 1分2/9,22.2%;非MPC组:Cerb-B2 0分79/127,62.2%;Cerb-B2 1分27/127,21.3%),两组间的Cerb-B2表达水平无统计学差异(p=1.000)(表1)。
二代测序检测:
表2列出了MPC组和非MPC组中检测到的所有体细胞突变情况。所有病例中突变频率最高的体细胞基因为TP53(78/111,66.7%)、KRAS(70/159,44.0%)和PIK3CA(34/159,21.4%)。非MPC病例的KRAS突变率略高于MPC病例(非MPC组:66/149,44.3%;MPC组:4/10,40%),但差异无统计学意义(p=1.000)。所有MPC病例均检测到TP53突变(6/6,100%),非MPC病例的TP53突变率为64.9%(72/111);PIK3CA在MPC组和非MPC组中的突变率相近(MPC组:2/10,20%;非MPC组:32/149,21.5%)。MPC组中各有1例病例检测出ERBB2、MAP2K1和BRCA2基因突变,非MPC组的其他体细胞基因突变情况见表2。两组间的各类基因突变率均无统计学差异(TP53:p=0.177;KRAS:p=1.000;PIK3CA:p=1.000;BRCA2:p=0.181;ERBB2:p=0.327;MAP2K1:p=0.062;表2中其他基因:p=1.000)。
表2
对5例MPC病例进行MSI状态检测,结果均为微卫星稳定(MSS)(5/5,100%);86例非MPC病例中,67例为MSS(77.9%),10例为微卫星低度不稳定(MSI-L)(11.6%),9例为微卫星高度不稳定(MSI-H)(10.5%),两组间的MSI状态无统计学差异(p=1.000)。
仅对1例MPC病例开展RNA-NGS检测,检出ROS1融合突变(ROS1-KLHL25);对18例非MPC病例开展RNA-NGS检测,其中1例检出RET-ASCCE融合突变,1例检出ROS1-ANKH融合突变(各占5.6%),两组间的RNA融合突变率无统计学差异(p=0.158)。
KRAS突变组与野生型组患者的性别分布存在显著差异(p=0.002),KRAS野生型病例中的男性占比更高(野生型:69例,77.5%;突变型:38例,54.3%)。
PIK3CA突变组与野生型组在患者平均年龄、病理T分期(pT)和病理淋巴结转移分期(pN)方面均存在显著差异(p值分别为0.01、0.033、0.019)。PIK3CA突变组患者的平均年龄更低(突变型:57.2岁;野生型:62.9岁)。两组病例的病理T分期均以pT3期为主(突变型:17例,56.7%;野生型:71例,62.8%)。PIK3CA突变病例中,17例为T3期(56.7%),8例为T4b期(26.7%),5例为T4a期(16.7%),未在T1和T2期病例中检测到PIK3CA突变。PIK3CA突变病例的淋巴结转移数更少,合并淋巴结转移的PIK3CA突变病例以N1b期为主(10例,33.3%),而合并淋巴结转移的PIK3CA野生型病例以N2b期为主(28例,24.8%)。
本研究结果显示,TP53、KRAS、PIK3CA、BRAF基因的突变型与野生型病例在其他临床病理参数方面均无统计学差异(表3)。
表3
生物信息学分析:
MPC病例中突变基因(TP53、KRAS、PIK3CA、BRCA2、ERBB2、MAP2K1)相关的信号通路按富集频率从高到低依次为:细胞增殖调控、细胞内信号传导调控、细胞增殖、蛋白磷酸化调控、神经胶质生成、细胞内信号传导正向调控及其他通路(图2)。
图2
本研究通过cBioPortal癌症基因组数据库,结合结直肠癌研究数据集(纪念斯隆-凯特琳癌症中心,2021),分析了CRC中ROS1、RET融合突变及MAP2K1点突变的发生率。该数据集共对1516份CRC样本进行测序,其中1例检出ROS1-GOPC融合突变(0.06%),1例检出RET-NCOA4融合突变(0.06%);MAP2K1点突变的检出率为1.8%(27/1516)。
讨 论
文献报道结直肠癌中MPC的发生率为4.3%~14.9%,本研究中MPC的检出率为6.2%(10例),与文献结果一致。本研究中MPC病例在男性中更为多见,既往对比MPC与非MPC病例的研究也显示,两组病例均以男性居多。
文献数据显示,MPC与非MPC患者的平均年龄均超过60岁;部分研究显示MPC患者的平均年龄更高,也有研究结果则相反。本研究中两组患者的平均年龄均超60岁,且MPC组略高于非MPC组(MPC组:66.8±7.0岁;非MPC组:61.4±11.9岁)。
文献中MPC与非MPC的高发部位均为直肠和左半结肠。本研究中MPC的最常见发病部位为直肠(44.4%),而非MPC则以乙状结肠最为多见(36.4%)。
既往研究表明结肠MPC均为低分化癌,本研究中40%的MPC为低组织学分级,60%为高组织学分级,MPC的组织学分级高于非MPC的结果与文献报道一致。
文献中MPC多为T3和T4期,本研究中两组病例的病理分期也均以T3、T4期为主,这可能与晚期病例更易发生转移相关,且本研究纳入的病例几乎均为转移性肿瘤;同时本研究发现MPC病例的T4期发生率高于非MPC病例。
结直肠癌的侵袭性生物学行为与MPC的存在相关,MPC的淋巴结受累率为64.5%~80%,显著高于非MPC病例的淋巴结转移率。本研究结果显示MPC病例的转移发生率更高,且MPC的淋巴结转移率显著高于非MPC(90% vs. 66.2%),其中N2期的发生率在MPC组中也更高(60% vs. 34.5%),上述结果均与文献报道相符。Kim等报道黏膜下层浸润的MPC(pT1期)即可发生局部淋巴结转移,该研究结果强调,在活检中早期、准确识别MPC特征对肿瘤的有效治疗和患者管理具有重要意义。
Ueno等在20%的MPC病例中检测到肿瘤沉积,且该特征与不良预后相关。MPC作为结直肠癌中预后较差的组织病理亚型,本应常伴肿瘤沉积,本研究中也发现MPC的肿瘤沉积检出率显著高于非MPC(87.5% vs. 46.8%)。有趣的是,Guo等的研究显示结肠MPC的肿瘤沉积数更低(9.2%),反而在其他类型结直肠癌中更高(12.5%)。
已有研究报道MPC的脉管侵犯率高于其他亚型的结直肠癌,本研究中80%的MPC病例存在脉管侵犯,显著高于非MPC病例的55.7%。同时既往研究表明神经周围侵犯在MPC中更为常见,本研究中MPC的神经周围侵犯检出率为70%,同样高于非MPC病例的28.2%。
本研究纳入的所有病例均需接受靶向治疗,因此需检测其分子变异,这也导致本研究纳入的病例多为晚期且预后较差,故与文献报道相比,本研究中伴不良预后相关特征的病例数更多。
不同研究中MPC的转移发生率差异较大(16.7%~100%),但所有研究均证实MPC的转移发生率高于其他类型结直肠癌。本研究中MPC的转移发生率为100%,非MPC为92.6%,MPC的转移率高于文献报道结果。文献显示MPC与非MPC最常见的转移器官均为肝脏,本研究中两组病例的首要转移部位也均为肝脏。Verdu等在半数MPC病例中检测到腹膜侵犯,且MPC的腹膜侵犯率高于非MPC,本研究也发现MPC的腹膜转移率高于非MPC(42.9% vs. 31%)。
本研究中MPC组与非MPC组的Cerb-B2免疫组化评分无显著差异,两组病例的Cerb-B2表达均以0分和1分为主。目前仅有一项研究检测了结直肠MPC的Cerb-B2表达,且未发现阳性染色。文献中乳腺MPC的HER2/ERBB2过表达和扩增率较高,且与不良预后相关;膀胱MPC的HER2/ERBB2体细胞突变率也达40%。
目前关于MPC体细胞突变的文献数据十分有限,结直肠MPC相关研究更是稀缺。Gruel等对50例乳腺MPC的体细胞突变进行检测,发现DNAH9(8%)、FBXO38(4%)、THSD4(4%)、TRMT5(4%)、FOXO3(2%)和SEC63(2%)基因存在突变,且这些基因均与细胞极性、纤毛生成和细胞骨架蛋白相关。不同器官MPC中最常见的体细胞突变包括:TP53(5.2%~75%)、KRAS(5%~37.9%)、PIK3CA(2%~28%)、EGFR(13%~76%)、BRAF(7%~15%)、AKT1(6.2%~10%)、HER2/ERBB2(8.3%~45%)、CCND1(8.3%~20%)。本研究的DNA NGS检测panel未纳入细胞极性和纤毛生成相关基因,但同样发现TP53、KRAS和PIK3CA是MPC组与非MPC组中突变频率最高的基因。
文献研究显示,包括结肠在内的多个器官的MPC中均高频检出TP53突变,不同研究中的突变率分别为:结肠MPC 75%、膀胱MPC 67%、乳腺MPC 5%~17%。本研究对6例MPC的TP53基因突变进行检测,结果均为阳性。
KRAS突变在结直肠癌中的发生率为30%~40%,在转移性结直肠癌中约为45%;结直肠MPC的KRAS突变率为35%~37.9%,肺MPC为6%~36%,乳腺MPC为5%,膀胱MPC为7%。Gonzalez等报道MPC与非MPC的KRAS基因突变率无显著差异,本研究中MPC的KRAS突变率为40%,与其他研究报道的发生率一致;结肠MPC中KRAS突变率较高,这与结直肠癌整体的KRAS突变高发特征相关。
文献中乳腺MPC的PIK3CA突变率较高(20%~27.6%),这与乳腺癌本身的PIK3CA突变高发特征相关;但MPC的基因突变并非仅局限于PIK3CA-AKT通路,因为乳腺MPC与非MPC的PIK3CA、AKT1突变率一致。结直肠MPC的PIK3CA突变率为6%,膀胱MPC为7%,肺MPC为2%,而本研究中MPC的PIK3CA突变率为20%,高于文献中除乳腺外其他器官MPC的突变率,该结果可能与本研究纳入的病例数较少相关。
结直肠MPC的BRAF突变率为13%~15%,肺MPC为8%,本研究中未在任何MPC病例中检测到BRAF突变。Gonzalez等在31例结直肠MPC中发现1例NRAS突变,而本研究的MPC病例中均未检测到NRAS体细胞突变。
本研究仅对1例MPC进行MAP2K1突变检测,结果为阳性;对15例非MPC的该基因检测则均为阴性。目前尚无关于MPC伴MAP2K1突变的文献报道,但cBioPortal数据库的结直肠癌病例系列中该基因突变率为1.8%。本研究中仅1例MPC检测到该基因突变,提示该基因可能在MPC的发生发展中具有重要意义,其具体作用仍需进一步研究证实。
本研究中所有MPC病例的微卫星状态均为MSS,与Guo等的研究结果一致。少数关于MPC微卫星不稳定性的研究显示,MPC的MSI发生率低于结肠非MPC(0~4.7% vs. 14.7%~28%)。从MPC患者的分子特征来看,其MSI发生率显著较低、TP53突变率较高,因此认为MPC与85%的结直肠癌相似,均由经典的染色体不稳定性(CIN)途径发生发展,这也可能是MPC具有侵袭性且生存率较低的原因。
TP53突变在结直肠癌中高发,且是不良预后的标志物;本研究纳入的病例均为需要肿瘤靶向治疗的晚期/转移性患者,因此TP53突变率较高也符合预期。文献中已证实TP53基因与不良预后相关,且其突变与晚期临床病理参数相关;肿瘤沉积和神经周围侵犯也是提示不良预后的组织病理指标,因此本研究中发现的TP53突变与肿瘤沉积、神经周围侵犯的显著相关性也符合预期。但本研究中TP53突变组的淋巴结转移率虽高于野生型组(75.3% vs. 62.9%),却未达到统计学差异;Kim等曾报道结直肠癌的淋巴结转移率与TP53突变显著相关,本研究未发现该相关性,可能与纳入的病例多为转移性晚期患者相关。
文献中结直肠癌的KRAS突变型和野生型病例均以男性居多,本研究中KRAS野生型病例的男性占比显著高于突变型组,且差异具有统计学意义。
本研究中PIK3CA突变组患者的平均年龄低于野生型组,且两组间差异显著。Han等的研究虽未发现二者的显著相关性,但也发现PIK3CA突变型结直肠癌患者的中位年龄低于野生型患者(51.5岁 vs. 54岁)。同时本研究发现PIK3CA野生型病例的淋巴结转移数多于突变型组,且差异显著,这与文献中PIK3CA突变与淋巴结转移数较少显著相关的结果一致。本研究中PIK3CA突变病例均分布于T3和T4期,且该分期的病例占比高于野生型组;Han等也报道T3、T4期病例的PIK3CA突变率高于野生型组;Alfrasania等的研究中仅纳入7例PIK3CA突变型结直肠癌患者,其中6例为T3期,1例为T4期。
目前尚无关于MPC RNA融合突变的全面研究,仅有研究发现乳腺MPC中存在低频率的基因融合(3%~3.4%),涉及的融合基因包括BCAS4-AURKA、SLC2A1-FAF1、ELMO2-RAE1、LASP1-CDK12、RERE-ACTNA4、HEATR7-RSPRY1、ZNF8-GIP、ZNF256-SKA2、DUS1L-B4GALNT2和CHD6-GATA5。本研究仅对1例MPC和18例非MPC进行了RNA融合面板检测,结果在该例MPC中检出ROS1融合,在非MPC中各有1例检出ROS1和RET融合。由于本研究中开展RNA融合检测的病例数有限,暂不宜进行组间对比。cBioPortal数据库显示,结直肠癌中ROS1和RET融合的发生率均仅为0.06%(各1例),考虑到结直肠癌的ROS1融合率极低,本研究中这例伴该融合的MPC病例具有一定研究价值,结肠MPC中ROS1融合的相关研究仍需进一步开展。目前关于MPC融合突变的研究数据十分稀缺,亟待更多相关研究补充。
文献中关于mRNA表达的研究多聚焦于乳腺MPC,发现参与细胞极性调控的整合素β1(ITGB1)、整合素α1(ITGA1)、RAC1、RHOA、锯齿状蛋白1(JAG1)、紧密连接蛋白1-7(CLDN1-7)、SNAI2、ZEB1、DLG1、E-钙黏蛋白(CDH1)、闭合蛋白(OCLN)、AFDN/AF6和LIN7A的mRNA表达存在差异。经g:Profiler分析,这些mRNA相关的信号通路包括顶端连接、紧密连接、细胞间连接、细胞间黏附、内皮发育、血脑屏障、细胞运动、迁移、内皮细胞分化、伤口愈合、上皮发育和细胞增殖,上述结果也证实了这些通路参与MPC特征性形态的形成机制。本研究未检测mRNA表达,但通过g:Profiler分析了研究所检测到的体细胞突变相关通路,发现其涉及细胞增殖、细胞内信号传导等多种肿瘤相关通路,未发现与MPC体细胞突变相关的特异性通路。推测肿瘤中常见的体细胞突变对MPC的形成影响较小,结合MPC均为MSS且与CIN相关的特征及文献报道,认为MPC的发生发展可能与表观遗传机制相关,而非体细胞突变。
MPC与低生存率相关,微乳头状特征是结直肠癌的不良预后因素;方差多因素分析结果也显示,微乳头状成分是肿瘤转移的独立预测因子。
MPC是一类表型异质性的腺上皮来源癌细胞,其发生发展可能受表观遗传改变和基因突变的共同影响。阐明MPC高复发、高脉管侵犯率的发生机制,或可为MPC患者带来新的治疗契机。目前关于MPC的研究多聚焦于细胞极性和细胞骨架相关基因及蛋白,而体细胞突变的相关数据十分有限。本研究对比分析了MPC与非MPC的体细胞突变特征,该领域仍需大样本研究进一步探索。结合本研究结果与文献数据推测,相较于体细胞突变,表观遗传改变可能在MPC的发生发展中发挥更重要的作用。
参考文献:
Sagnak Yilmaz, Z., Demir Kececi, S., Aydin Mungan, S. et al. Comparison of somatic mutations and clinicopathologic features of micropapillary and non-micropapillary colorectal carcinomas. BMC Cancer 25, 1100 (2025). https://doi.org/10.1186/s12885-025-14487-0
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